Archives de catégorie : Publication

Annonce de la publication d’une étude

Cancer de la prostate localisé: une signature moléculaire pour identifier les tumeurs à faible risque de progression

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme. L‘ablation totale de la prostate, ou prostatectomie radicale, est le traitement de référence des cancers localisés de la prostate. Toutefois, cette intervention peut s’accompagner d’un certain nombre de complications susceptibles de détériorer la qualité de vie des patients et sa justification est parfois discutable. En effet, si d’un côté 15 % des cancers traités récidiveront et progresseront vers une maladie métastatique, de l’autre, une partie des patients ne devraient pas être opérés car leur tumeur est indolente et nécessite simplement d’être adéquatement surveillée. La juste prise en charge du cancer de la prostate reste donc aujourd’hui un défi clinique majeur et pâtit d’un manque d’outils permettant d’identifier précisément les tumeurs indolentes qui ne progresseront pas. Des travaux menés par l’équipe CIT, en collaboration avec Olivier Cussenot, chef du département d’urologie des Hôpitaux Universitaires Paris Est, ont permis d’identifier au niveau moléculaire un sous-type de tumeurs correspondant à environ 20 % des patients et fortement prédictif d’une absence totale de progression de la maladie. Ces travaux, publiés dans la revue Annals of Oncology, révèlent une liste de marqueurs moléculaires à des fins de diagnostic clinique. Une surveillance active pourrait ainsi être systématiquement proposée à un patient sur cinq présentant un cancer de prostate localisé, évitant ainsi une prostatectomie radicale.

Cancer du pancréas : l’analyse moléculaire des cellules tumorales et de leur microenvironnement a permis d’identifier une nouvelle thérapie

Des recherches menées par l’équipe Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT)® de la Ligue en collaboration avec l’équipe labellisée de Juan Iovanna (Inserm 1068 – CNRS UMR 7258, Marseille) ont permis d’identifier et valider une nouvelle cible thérapeutique dans l’adénocarcinome du pancréas.

Avec moins de 5 % de survie à 5 ans, le cancer du pancréas affiche le plus sombre pronostic de tous les cancers majeurs. Ce cancer est caractérisé par la très forte abondance de cellules non-tumorales formant le microenvironnement de la tumeur, souvent appelé stroma. La compréhension fine du rôle de ce stroma constitue aujourd’hui un enjeu thérapeutique majeur.

L’équipe de Juan Iovanna a généré une banque d’environs 200 tumeurs pancréatiques humaines, à partir de xénogreffes chez la souris. L’analyse exhaustive des profils moléculaires d’une partie de cette cohorte a été réalisée par les bioinformaticiens du programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT)® au moyen d’un outil bioinformatique développé spécialement pour cette étude. Les résultats de ces analyses ont mis en lumière plusieurs pistes thérapeutiques permettant d’inhiber la croissance tumorale par le blocage des communications moléculaires entre cellules cancéreuses et stroma. L’une de ces pistes est l’absorption par la cellule tumorale de cholestérol produit par le stroma. Un médicament d’ordinaire utilisé dans le traitement de l’hypercholestérolémie, l’Ezétimibe, s’est montré particulièrement efficace pour bloquer l’absorption du cholestérol par les cellules cancéreuses et inhiber leur prolifération. Ces résultats, acquis dans des xénogreffes de tumeurs pancréatiques, ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer du pancréas.

Rémy Nicolle, Yuna Blum, Laetitia Marisa, et al., Pancreatic Adenocarcinoma Therapeutic Targets Revealed by Tumor-Stroma Cross-Talk Analyses in Patient-Derived Xenografts. Cell Reports, 2017. PMID: 29186684

Tumeurs colorectales, l’analyse du microenvironnement immunitaire précise le pronostic

Des recherches menées en collaboration avec l’équipe d’Alex Duval (Inserm UMRS 938, Centre de Recherche Hôpital Saint-Antoine, Paris) nous ont permis de mieux évaluer l’impact du microenvironnement tumoral sur le pronostic des tumeurs colorectales. Ces travaux expliquent également pourquoi certaines immunothérapies sont efficaces dans une population particulière de patients touchés par le cancer colorectal.

Les tumeurs contiennent à la fois des cellules tumorales et des cellules non tumorales. Ces dernières, très diverses, forment ce qu’on appelle le « microenvironnement tumoral ».  Les cellules du microenvironnement peuvent avoir un effet majeur sur l’évolution de la maladie cancéreuse. Par exemple, il est bien connu qu’une forte infiltration lymphocytaire, typique de certaines tumeurs dites « MSI », est un facteur de bon pronostic dans les tumeurs colorectales. De façon intéressante, les tumeurs MSI au stade métastatique répondent très bien aux immunothérapies conçues pour activer la réponse immunitaire des patients en débloquant l’activité des lymphocytes T (appelées thérapies basées sur les inhibiteurs de checkpoints immunitaires). Partant de ce constat, l’équipe d’Alex Duval et les bioinformaticiens de CIT ont étudié le microenvironnement des tumeurs colorectales en visant à évaluer de façon extrêmement complète la qualité de la réponse immunitaire antitumorale. Leurs résultats ont mis en évidence qu’au sein des tumeurs MSI métastatiques la réponse immunitaire antitumorale ne peut se développer en raison d’une très forte expression de facteurs inactivant les lymphocytes T, pourtant présents en quantité importante. Au final, la méthode développée permet d’obtenir une information pronostique plus précise que la seule analyse de l’infiltration lymphocytaire. Elle pourrait également, à l’avenir, se révéler particulièrement utile pour guider l’utilisation des immunothérapies basées sur les inhibiteurs de checkpoints immunitaires dans le traitement du cancer colorectal.

L. Marisa, M. Svrcek, A. Collura, et al., The Balance Between Cytotoxic T-cell Lymphocytes and Immune Checkpoint Expression in the Prognosis of Colon Tumors. JNCI, 2017. PMID: 28922790

L’analyse moléculaire intégrée des tumeurs oligodendrogliales identifie un nouveau sous type particulièrement aggressif parmi les gliomes avec co-délétion 1p/19q

Les oligodendrogliomes sont des tumeurs cérébrales représentant environ 10% des gliomes malins. La grande majorité de ces tumeurs a en commun la perte conjointe des bras chromosomiques 1p et 19q, mais leur pronostic reste néanmoins hétérogène. Grâce à une collaboration entre l’équipe CIT et le réseau national POLA dédié à la prise en charge des tumeurs oligodendrogliales de haut grade, une large cohorte de patients a pu être réunie pour une analyse approfondie du profil moléculaire de ces tumeurs. Cette analyse a permis d’identifier 3 sous-types de tumeurs oligodendrogliales avec co-délétion 1p/19q mais présentant des profils moléculaires bien distincts en terme de transcriptome, mirnome et méthylation de l’ADN. L’un de ses sous-types se distingue par un profil particulièrement aggressif caractérisé par une activation accrue de l’activité de l’oncogène MYC et associé à une plus mauvaise survie. Ce travail vient d’être publié dans la revue Nature Communications

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Classification moléculaire consensus des cancers colorectaux

Un consortium international de 7 équipes de recherche, incluant l’équipe CIT de la Ligue, vient de publier dans Nature Medicine [1] une classification consensus des cancers colorectaux (CCR) basée sur les données d’expression des gènes.

A partir de l’analyse des données de plus de 4000 échantillons tumoraux, le travail mené a permis de former un consensus sur l’existence de 4 types moléculaires de cancers colorectaux, très finement caractérisés sur le plan clinique et moléculaire :

  • Le type ‘MSI immune’ (14% des cas) : tumeurs hypermutées, dont la majorité présentent de l’instabilité microsatellitaire (MSI) et une forte infiltration immunitaire,
  • Le typeCanonique’ (37% des cas) : tumeurs présentant de l’instabilité chromosomique et les mutations des gènes APC et TP53, caractéristiques de la voie de carcinogenèse canonique décrite par Fearon et Vogelstein en 1990,
  • Le type ‘Métabolique’ (13% des cas) : tumeurs dont la grande majorité sont mutées pour l’oncogène KRAS et présentent une surexpression des voies métaboliques,
  • Le type ‘Mésenchymateux’ (23% des cas), de mauvais pronostic : tumeurs très infiltrées par le stroma et surexprimant les gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse.

C’est la première fois qu’un effort collaboratif international est mené avec succès sur la classification moléculaire d’un cancer. Ces résultats vont permettre à la communauté scientifique d’adopter un standard utile pour leur recherche, notamment pour la recherche de nouvelles thérapies ciblées et pour la stratification d’essais cliniques sur la base de ces quatre types moléculaires.

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[1] Guinney, J., Dienstmann, R., Wang, X., de Reyniès, A., Schlicker, A., Soneson, C., Marisa, L., Roepman, P., Nyamundanda, G., Angelino, P., et al. (2015). The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature Medicine advance online publication.

L’ analyse multi-omics des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) fait apparaître un sous-groupe de mauvais pronostic

L’ analyse intégrée des données de méthylation de l’ADN, d’expression des gènes et d’expression des microARN sur 100 tumeurs VADS fait apparaître un sous-groupe d’individus présentant un risque élevé de développer des métastases. Dans cette étude CIT parue dans la revue Clinical Cancer Research, nous montrons que les marqueurs moléculaires permettant de caractériser ce sous-groupe sont essentiellement impliqués dans la réponse immunitaire, la transition épithélio-mésenchymateuse et l’apoptose.

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Une nouvelle étude CIT révèle la diversité génomique des cancers du côlon

L’analyse de l’expression des gènes dans plus de 500 tumeurs du côlon collectées par un consortium d’équipes françaises révèle l’existence de 6 sous-types moléculaires distincts, avec des caractéristiques cliniques spécifiques. L’étude CIT, publiée cette semaine dans la revue PLoS Medicine, propose une nouvelle classification moléculaire permettant une compréhension plus fine de cette pathologie et ouvrant la voie à la recherche de traitements adaptés à chaque sous-type.

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Marisa, L. et al. Gene Expression Classification of Colon Cancer into Molecular Subtypes: Characterization, Validation, and Prognostic Value. PLoS Medicine 10, e1001453 (2013).

L’étude du méthylome des paragangliomes révèle un nouveau lien entre métabolisme cellulaire et épigénétique

Les gènes du complexe mitochondrial SDH, impliqué dans le cycle de Krebs, sont fréquemment mutés chez les patients atteints de paragangliomes. Dans une étude parue dans la revue Cancer Cell, réalisée avec l’équipe du professeur Anne-Paule Gimenez-Roqueplo (Hôpital Européen Georges Pompidou), nous montrons que l’inactivation de ce gène induit un phénotype hyperméthylateur associé à l’extinction de gènes clés dans la différentiation des cellules chromaffines. Cette découverte explique le rôle oncogénique de ces mutations, et suggère l’utilisation de traitements déméthylants pour soigner ces tumeurs particulièrement agressives.

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Un score à 5 gènes prédit le pronostic des patients atteints de carcinome hépatocellulaire

La diversité phénotypique et moléculaire des carcinomes hépatocellulaires (CHC) rend difficile l’évaluation du pronostic en clinique. L’équipe du professeur Jessica Zucman-Rossi (INSERM U674, CEPH) et le programme CIT ont identifié une signature moléculaire, basée sur l’expression de 5 gènes, qui prédit avec précision le pronostic dans 749 patients traités par résection hépatique en Europe, aux Etats Unis et en Chine. Ce travail, publié dans la revue Gastroenterology, a fait l’objet d’une demande de brevet pour permettre une exploitation rapide en clinique.

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ATAD2, nouvelle cible thérapeutique dans les cancers du poumons

L’analyse des profils génomiques et du transcriptome d’une centaine d’adénocarcinomes du poumon, menée à l’instigation du Pr. Pierre Fouret, a mis en évidence chez les patients fumeurs, une  fréquence d’amplification élevée de l’oncogène MYC et de l’un de ses modulateurs, ATAD2. Cette étude  a révélé un rôle majeur d’ATAD2 dans le contrôle de la prolifération de ces tumeurs. Ce gène présentant 2 domaines fonctionnels constitue une nouvelle cible thérapeutique qui pourrait permettre de pallier l’absence d’inhibiteurs spécifiques de MYC. [Clinical Cancer Research]