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Prochain Séminaire CIT le jeudi 7 juin 10h30 – Instabilité Microsatellitaire dans les Cancers

Notre prochain séminaire portera sur l’instabilité microsatellitaire dans les cancers. C’est une forme d’instabilité communément répandue dans de nombreux types de cancers, de 1 à 30% en fonction des types de cancers. Cette instabilité est due à une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN, source de nombreuses mutations affectant prioritairement les microsatellites, qui participent à la progression tumorale. L’hôpital Saint-Antoine à Paris est le centre de référence pour les patients présentant ce type de tumeurs dans leur forme héréditaire, le syndrome de Lynch. Il héberge depuis 2006 l’équipe de recherche «Instabilité des Microsatellites et Cancer» avec laquelle nous collaborons depuis de nombreuses années. Le Dr Alex Duval, directeur de l’équipe, ainsi que 2 de ses chercheurs, viendront nous présenter cette thématique autour des 3 axes clinique, anatomopathologique et génomique.

  • 10h30 – Instabilité Microsatellitaire et Cancer : de la Biologie à la Clinique
    par Dr Alex Duval, MD, PhD, DR1 Inserm, Directeur du laboratoire Inserm UMRS 938 ‘Instabilité des Microsatellites et Cancer’, Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris
  • 11h00 – Caractéristiques anatomopathologiques des tumeurs avec instabilité microsatellitaire et état des lieux de leur identification
    par Pr Magali Svrcek, MD, PhD, PU-PH en anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital Saint-Antoine et dans l’équipe Inserm UMRS 938, Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris
  • 11h30 – Identification de mutations driver positivement et négativement sélectionnées, associées à l’instabilité des microsatellites dans les cancers colorectaux
    par Dr Vincent Jonchère, PhD, Post-Doctorant au Programme CIT et dans l’équipe Inserm UMRS 938, Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris.

Inscription gratuite mais obligatoire à l’adresse suivante : Inscription Séminaire CIT

Lieu:
Siège de la Ligue Nationale Contre le Cancer
14, rue Corvisart
75013 Paris
Métro Corvisart, ligne 6
Métro Les Gobelins, ligne 7

Café d’accueil à partir de 10h15, venez nombreux !

Classification moléculaire consensus des cancers colorectaux

Un consortium international de 7 équipes de recherche, incluant l’équipe CIT de la Ligue, vient de publier dans Nature Medicine [1] une classification consensus des cancers colorectaux (CCR) basée sur les données d’expression des gènes.

A partir de l’analyse des données de plus de 4000 échantillons tumoraux, le travail mené a permis de former un consensus sur l’existence de 4 types moléculaires de cancers colorectaux, très finement caractérisés sur le plan clinique et moléculaire :

  • Le type ‘MSI immune’ (14% des cas) : tumeurs hypermutées, dont la majorité présentent de l’instabilité microsatellitaire (MSI) et une forte infiltration immunitaire,
  • Le typeCanonique’ (37% des cas) : tumeurs présentant de l’instabilité chromosomique et les mutations des gènes APC et TP53, caractéristiques de la voie de carcinogenèse canonique décrite par Fearon et Vogelstein en 1990,
  • Le type ‘Métabolique’ (13% des cas) : tumeurs dont la grande majorité sont mutées pour l’oncogène KRAS et présentent une surexpression des voies métaboliques,
  • Le type ‘Mésenchymateux’ (23% des cas), de mauvais pronostic : tumeurs très infiltrées par le stroma et surexprimant les gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse.

C’est la première fois qu’un effort collaboratif international est mené avec succès sur la classification moléculaire d’un cancer. Ces résultats vont permettre à la communauté scientifique d’adopter un standard utile pour leur recherche, notamment pour la recherche de nouvelles thérapies ciblées et pour la stratification d’essais cliniques sur la base de ces quatre types moléculaires.

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[1] Guinney, J., Dienstmann, R., Wang, X., de Reyniès, A., Schlicker, A., Soneson, C., Marisa, L., Roepman, P., Nyamundanda, G., Angelino, P., et al. (2015). The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature Medicine advance online publication.

Première analyse génomique intégrée mondiale des tumeurs adrénocorticales

Les tumeurs adrénocorticales (ACC) sont des tumeurs rares qui affectent le cortex de la glande surrénale. Le programme CIT, en collaboration avec l’équipe de Jérôme Bertherat à l’Institut Cochin, a réalisé la première analyse de ces cancers intégrant séquençage exome, analyse des aberrations chromosomiques, du méthylome, et de l’expression des gènes. Cette étude, parue dans la revue Nature Genetics, révèle de nouveaux oncogènes et suppresseurs de tumeurs, comme le gène ZNRF3, altéré dans 21% des ACC. L’analyse multi-omiques montre que ces tumeurs constituent deux entités cliniques et moléculaires totalement distinctes : les tumeurs C1A, très agressives et fortement mutées, et les tumeurs C1B, de bon pronostic, avec peu de mutations mais une forte dérégulation de l’expression des microARN.

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L’analyse génomique intégrée révèle les mécanismes oncogéniques à l’origine des adénomes hépatocellulaires et de leur progression en carcinomes

Las adénomes hépatocellulaires (AHC) sont des tumeurs hépatiques rares, généralement bénignes, mais qui progressent rarement en carcinomes hépatocellulaires agressifs. L’équipe de Jessica Zucman-Rossi, en collaboration avec le programme CIT, vient de publier la première analyse génomique intégrée des altérations génétiques et épigénétiques des CHC. Cette étude, parue dans la revue Cancer Cell, identifie de nouveaux gènes fréquemment mutés comme le gène FRK, et raffine la classification moléculaire de ces tumeurs. De plus elle révèle que l’activation successive des gènes CTNNB1 et TERT est responsable de la progression des adénomes en carcinomes.

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L’ analyse multi-omics des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) fait apparaître un sous-groupe de mauvais pronostic

L’ analyse intégrée des données de méthylation de l’ADN, d’expression des gènes et d’expression des microARN sur 100 tumeurs VADS fait apparaître un sous-groupe d’individus présentant un risque élevé de développer des métastases. Dans cette étude CIT parue dans la revue Clinical Cancer Research, nous montrons que les marqueurs moléculaires permettant de caractériser ce sous-groupe sont essentiellement impliqués dans la réponse immunitaire, la transition épithélio-mésenchymateuse et l’apoptose.

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Une nouvelle étude CIT révèle la diversité génomique des cancers du côlon

L’analyse de l’expression des gènes dans plus de 500 tumeurs du côlon collectées par un consortium d’équipes françaises révèle l’existence de 6 sous-types moléculaires distincts, avec des caractéristiques cliniques spécifiques. L’étude CIT, publiée cette semaine dans la revue PLoS Medicine, propose une nouvelle classification moléculaire permettant une compréhension plus fine de cette pathologie et ouvrant la voie à la recherche de traitements adaptés à chaque sous-type.

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Marisa, L. et al. Gene Expression Classification of Colon Cancer into Molecular Subtypes: Characterization, Validation, and Prognostic Value. PLoS Medicine 10, e1001453 (2013).

L’étude du méthylome des paragangliomes révèle un nouveau lien entre métabolisme cellulaire et épigénétique

Les gènes du complexe mitochondrial SDH, impliqué dans le cycle de Krebs, sont fréquemment mutés chez les patients atteints de paragangliomes. Dans une étude parue dans la revue Cancer Cell, réalisée avec l’équipe du professeur Anne-Paule Gimenez-Roqueplo (Hôpital Européen Georges Pompidou), nous montrons que l’inactivation de ce gène induit un phénotype hyperméthylateur associé à l’extinction de gènes clés dans la différentiation des cellules chromaffines. Cette découverte explique le rôle oncogénique de ces mutations, et suggère l’utilisation de traitements déméthylants pour soigner ces tumeurs particulièrement agressives.

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Inauguration des séminaires CIT sur la génomique des cancers

Le programme CIT inaugure une série de séminaires trimestriels sur la génomique des cancers. Ces séminaires, d’environ 1h30, auront pour objectif de présenter les récentes avancées en génomique des cancers, et en particulier les résultats issus de programme. Ils visent à favoriser les échanges entre les cliniciens et la communauté génomique, pour permettre l’application rapide de ces résultats au lit du malade.

Le premier séminaire aura lieu mercredi 29 mai, à 11h30, au siège de la Ligue (14 rue Covisart, 75013 Paris). Il portera sur le cancer du côlon avec 2 présentations :
Biomarkers and colorectal cancers: what we have, what we need? Par Pr. Pierre Laurent-Puig, Médecin gastroentérologue au service de biochimie de l’hôpital européen Georges Pompidou (Paris) et directeur de l’unité de recherche Inserm UMR-S775 à l’université de médecine Paris Descartes).

Gene expression classification of colon cancer defines six molecular subtypes with distinct clinical, molecular and survival characteristics. Par Laetitia Marisa, chercheuse au programme CIT.

Un score à 5 gènes prédit le pronostic des patients atteints de carcinome hépatocellulaire

La diversité phénotypique et moléculaire des carcinomes hépatocellulaires (CHC) rend difficile l’évaluation du pronostic en clinique. L’équipe du professeur Jessica Zucman-Rossi (INSERM U674, CEPH) et le programme CIT ont identifié une signature moléculaire, basée sur l’expression de 5 gènes, qui prédit avec précision le pronostic dans 749 patients traités par résection hépatique en Europe, aux Etats Unis et en Chine. Ce travail, publié dans la revue Gastroenterology, a fait l’objet d’une demande de brevet pour permettre une exploitation rapide en clinique.

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ATAD2, nouvelle cible thérapeutique dans les cancers du poumons

L’analyse des profils génomiques et du transcriptome d’une centaine d’adénocarcinomes du poumon, menée à l’instigation du Pr. Pierre Fouret, a mis en évidence chez les patients fumeurs, une  fréquence d’amplification élevée de l’oncogène MYC et de l’un de ses modulateurs, ATAD2. Cette étude  a révélé un rôle majeur d’ATAD2 dans le contrôle de la prolifération de ces tumeurs. Ce gène présentant 2 domaines fonctionnels constitue une nouvelle cible thérapeutique qui pourrait permettre de pallier l’absence d’inhibiteurs spécifiques de MYC. [Clinical Cancer Research]