Cancer de la prostate localisé: une signature moléculaire pour identifier les tumeurs à faible risque de progression

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme. L‘ablation totale de la prostate, ou prostatectomie radicale, est le traitement de référence des cancers localisés de la prostate. Toutefois, cette intervention peut s’accompagner d’un certain nombre de complications susceptibles de détériorer la qualité de vie des patients et sa justification est parfois discutable. En effet, si d’un côté 15 % des cancers traités récidiveront et progresseront vers une maladie métastatique, de l’autre, une partie des patients ne devraient pas être opérés car leur tumeur est indolente et nécessite simplement d’être adéquatement surveillée. La juste prise en charge du cancer de la prostate reste donc aujourd’hui un défi clinique majeur et pâtit d’un manque d’outils permettant d’identifier précisément les tumeurs indolentes qui ne progresseront pas. Des travaux menés par l’équipe CIT, en collaboration avec Olivier Cussenot, chef du département d’urologie des Hôpitaux Universitaires Paris Est, ont permis d’identifier au niveau moléculaire un sous-type de tumeurs correspondant à environ 20 % des patients et fortement prédictif d’une absence totale de progression de la maladie. Ces travaux, publiés dans la revue Annals of Oncology, révèlent une liste de marqueurs moléculaires à des fins de diagnostic clinique. Une surveillance active pourrait ainsi être systématiquement proposée à un patient sur cinq présentant un cancer de prostate localisé, évitant ainsi une prostatectomie radicale.

Prochain Séminaire CIT le jeudi 7 juin 10h30 – Instabilité Microsatellitaire dans les Cancers

Notre prochain séminaire portera sur l’instabilité microsatellitaire dans les cancers. C’est une forme d’instabilité communément répandue dans de nombreux types de cancers, de 1 à 30% en fonction des types de cancers. Cette instabilité est due à une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN, source de nombreuses mutations affectant prioritairement les microsatellites, qui participent à la progression tumorale. L’hôpital Saint-Antoine à Paris est le centre de référence pour les patients présentant ce type de tumeurs dans leur forme héréditaire, le syndrome de Lynch. Il héberge depuis 2006 l’équipe de recherche «Instabilité des Microsatellites et Cancer» avec laquelle nous collaborons depuis de nombreuses années. Le Dr Alex Duval, directeur de l’équipe, ainsi que 2 de ses chercheurs, viendront nous présenter cette thématique autour des 3 axes clinique, anatomopathologique et génomique.

  • 10h30 – Instabilité Microsatellitaire et Cancer : de la Biologie à la Clinique
    par Dr Alex Duval, MD, PhD, DR1 Inserm, Directeur du laboratoire Inserm UMRS 938 ‘Instabilité des Microsatellites et Cancer’, Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris
  • 11h00 – Caractéristiques anatomopathologiques des tumeurs avec instabilité microsatellitaire et état des lieux de leur identification
    par Pr Magali Svrcek, MD, PhD, PU-PH en anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital Saint-Antoine et dans l’équipe Inserm UMRS 938, Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris
  • 11h30 – Identification de mutations driver positivement et négativement sélectionnées, associées à l’instabilité des microsatellites dans les cancers colorectaux
    par Dr Vincent Jonchère, PhD, Post-Doctorant au Programme CIT et dans l’équipe Inserm UMRS 938, Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris.

Inscription gratuite mais obligatoire à l’adresse suivante : Inscription Séminaire CIT

Lieu:
Siège de la Ligue Nationale Contre le Cancer
14, rue Corvisart
75013 Paris
Métro Corvisart, ligne 6
Métro Les Gobelins, ligne 7

Café d’accueil à partir de 10h15, venez nombreux !

Cancer du pancréas : l’analyse moléculaire des cellules tumorales et de leur microenvironnement a permis d’identifier une nouvelle thérapie

Des recherches menées par l’équipe Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT)® de la Ligue en collaboration avec l’équipe labellisée de Juan Iovanna (Inserm 1068 – CNRS UMR 7258, Marseille) ont permis d’identifier et valider une nouvelle cible thérapeutique dans l’adénocarcinome du pancréas.

Avec moins de 5 % de survie à 5 ans, le cancer du pancréas affiche le plus sombre pronostic de tous les cancers majeurs. Ce cancer est caractérisé par la très forte abondance de cellules non-tumorales formant le microenvironnement de la tumeur, souvent appelé stroma. La compréhension fine du rôle de ce stroma constitue aujourd’hui un enjeu thérapeutique majeur.

L’équipe de Juan Iovanna a généré une banque d’environs 200 tumeurs pancréatiques humaines, à partir de xénogreffes chez la souris. L’analyse exhaustive des profils moléculaires d’une partie de cette cohorte a été réalisée par les bioinformaticiens du programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT)® au moyen d’un outil bioinformatique développé spécialement pour cette étude. Les résultats de ces analyses ont mis en lumière plusieurs pistes thérapeutiques permettant d’inhiber la croissance tumorale par le blocage des communications moléculaires entre cellules cancéreuses et stroma. L’une de ces pistes est l’absorption par la cellule tumorale de cholestérol produit par le stroma. Un médicament d’ordinaire utilisé dans le traitement de l’hypercholestérolémie, l’Ezétimibe, s’est montré particulièrement efficace pour bloquer l’absorption du cholestérol par les cellules cancéreuses et inhiber leur prolifération. Ces résultats, acquis dans des xénogreffes de tumeurs pancréatiques, ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer du pancréas.

Rémy Nicolle, Yuna Blum, Laetitia Marisa, et al., Pancreatic Adenocarcinoma Therapeutic Targets Revealed by Tumor-Stroma Cross-Talk Analyses in Patient-Derived Xenografts. Cell Reports, 2017. PMID: 29186684

Tumeurs colorectales, l’analyse du microenvironnement immunitaire précise le pronostic

Des recherches menées en collaboration avec l’équipe d’Alex Duval (Inserm UMRS 938, Centre de Recherche Hôpital Saint-Antoine, Paris) nous ont permis de mieux évaluer l’impact du microenvironnement tumoral sur le pronostic des tumeurs colorectales. Ces travaux expliquent également pourquoi certaines immunothérapies sont efficaces dans une population particulière de patients touchés par le cancer colorectal.

Les tumeurs contiennent à la fois des cellules tumorales et des cellules non tumorales. Ces dernières, très diverses, forment ce qu’on appelle le « microenvironnement tumoral ».  Les cellules du microenvironnement peuvent avoir un effet majeur sur l’évolution de la maladie cancéreuse. Par exemple, il est bien connu qu’une forte infiltration lymphocytaire, typique de certaines tumeurs dites « MSI », est un facteur de bon pronostic dans les tumeurs colorectales. De façon intéressante, les tumeurs MSI au stade métastatique répondent très bien aux immunothérapies conçues pour activer la réponse immunitaire des patients en débloquant l’activité des lymphocytes T (appelées thérapies basées sur les inhibiteurs de checkpoints immunitaires). Partant de ce constat, l’équipe d’Alex Duval et les bioinformaticiens de CIT ont étudié le microenvironnement des tumeurs colorectales en visant à évaluer de façon extrêmement complète la qualité de la réponse immunitaire antitumorale. Leurs résultats ont mis en évidence qu’au sein des tumeurs MSI métastatiques la réponse immunitaire antitumorale ne peut se développer en raison d’une très forte expression de facteurs inactivant les lymphocytes T, pourtant présents en quantité importante. Au final, la méthode développée permet d’obtenir une information pronostique plus précise que la seule analyse de l’infiltration lymphocytaire. Elle pourrait également, à l’avenir, se révéler particulièrement utile pour guider l’utilisation des immunothérapies basées sur les inhibiteurs de checkpoints immunitaires dans le traitement du cancer colorectal.

L. Marisa, M. Svrcek, A. Collura, et al., The Balance Between Cytotoxic T-cell Lymphocytes and Immune Checkpoint Expression in the Prognosis of Colon Tumors. JNCI, 2017. PMID: 28922790

Nos travaux sur la validation de l’intérêt clinique de la classification moléculaire des cancers colorectaux seront présentés à l’ASCO 2017 le 6 juin prochain

IDJ_20170531_CITatAsco2017
Après l’élaboration d’une classification moléculaire des cancers colorectaux faisant consensus au niveau international, nous avons entamé le développement d’un outil diagnostic et prédictif visant à améliorer la prise en charge des patients souffrant de ces cancers. Les premiers résultats des travaux de validation de cet outil seront présentés lors du congrès international de l’Association Américaine d’Oncologie Clinique (ASCO) qui se déroulera à Chicago du 2 au 6 juin 2017. L’ASCO est le plus important congrès mondial dédié à la cancérologie clinique.

En collaboration avec l’équipe de Pierre Laurent-Puig, médecin gastroentérologue à l’hôpital européen Georges Pompidou à Paris (Inserm UMR-S775, Paris), l’équipe CIT développe aujourd’hui un outil permettant l’utilisation en clinique de la classification moléculaire des cancers colorectaux (1, 2). L’intérêt de cet outil pour le diagnostic et la prédiction de la réponse au traitement fait l’objet d’études de validation conduites sur de larges cohortes de patients. Une première étude a été réalisée sur une cohorte de plus de 1 700 patients issue de l’essai clinique PETACC-8 de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), traités ou non par le traitement ciblé Cetuximab. Les premiers résultats de ces travaux ont été sélectionnés pour faire l’objet d’une présentation orale lors de l’ASCO 2017 (3). Cette présentation se tiendra dans la matinée du mardi 6 juin lors de la session Clinical Science Symposium: Making Sense of Consensus Molecular Subtypes. Accueillant près de 30 000 participants, l’ASCO est chaque année l’occasion d’annonces de première importance pour l’évolution des pratiques cliniques en cancérologie.

(1) L. Marisa et al., 2013, Plos Medicine
(2) J. Guinney et al., 2015, Nature Medicine
(3) ASCO, American Society of Clinical Oncology, Annual Meeting 2017

MCP-counter, un outil pour mesurer l’abondance de populations cellulaires du microenvironnement tumoral

Fruit du travail mené en collaboration entre l’équipe CIT et l’équipe du Pr Hervé Fridman, le logiciel MCP-counter permet, à partir du transcriptome d’un échantillon, de mesurer en parallèle et de façon très fiable l’abondance de 10 populations cellulaires du microenvironnement tumoral (lymphocytes T, lymphocytes T CD8, cellules NK, lymphocytes cytotoxiques, lymphocytes B, lignage monocytaire, cellules myeloides dendritiques, neutrophiles, cellules endothéliales, fibroblastes). Les auteurs illustrent l’intérêt de l’outil MCP-counter pour étudier le microenvironnement tumoral, notamment immunitaire. Par l’analyse de près de 20.000 profils tumoraux, ils montrent que MCP-counter reproduit pour l’essentiel fidèlement ce que la littérature décrivait des différents types d’infiltrats et de leurs impacts pronostics dans les 32 types de cancers étudiés. Ils montrent également que classer les tumeurs à partir de l’abondance de ces 10 populations cellulaires permet d’identifier des classes aux pronostics très différents. Ce travail vient d’être accepté pour publication dans la revue Genome Biology (Becht et al. Genome Biology 2016). Par l’utilisation de cet outil, les mêmes auteurs  avaient montré (Becht et al. Clin. Cancer Res. 2016) dans les cancers du colon que l’information ainsi apportée est potentiellement très utile pour orienter le choix des immunothérapies.

InfoDuJour_201601_MCPcounter_AdR

L’analyse moléculaire intégrée des tumeurs oligodendrogliales identifie un nouveau sous type particulièrement aggressif parmi les gliomes avec co-délétion 1p/19q

Les oligodendrogliomes sont des tumeurs cérébrales représentant environ 10% des gliomes malins. La grande majorité de ces tumeurs a en commun la perte conjointe des bras chromosomiques 1p et 19q, mais leur pronostic reste néanmoins hétérogène. Grâce à une collaboration entre l’équipe CIT et le réseau national POLA dédié à la prise en charge des tumeurs oligodendrogliales de haut grade, une large cohorte de patients a pu être réunie pour une analyse approfondie du profil moléculaire de ces tumeurs. Cette analyse a permis d’identifier 3 sous-types de tumeurs oligodendrogliales avec co-délétion 1p/19q mais présentant des profils moléculaires bien distincts en terme de transcriptome, mirnome et méthylation de l’ADN. L’un de ses sous-types se distingue par un profil particulièrement aggressif caractérisé par une activation accrue de l’activité de l’oncogène MYC et associé à une plus mauvaise survie. Ce travail vient d’être publié dans la revue Nature Communications

siteCIT_publication

Classification moléculaire consensus des cancers colorectaux

Un consortium international de 7 équipes de recherche, incluant l’équipe CIT de la Ligue, vient de publier dans Nature Medicine [1] une classification consensus des cancers colorectaux (CCR) basée sur les données d’expression des gènes.

A partir de l’analyse des données de plus de 4000 échantillons tumoraux, le travail mené a permis de former un consensus sur l’existence de 4 types moléculaires de cancers colorectaux, très finement caractérisés sur le plan clinique et moléculaire :

  • Le type ‘MSI immune’ (14% des cas) : tumeurs hypermutées, dont la majorité présentent de l’instabilité microsatellitaire (MSI) et une forte infiltration immunitaire,
  • Le typeCanonique’ (37% des cas) : tumeurs présentant de l’instabilité chromosomique et les mutations des gènes APC et TP53, caractéristiques de la voie de carcinogenèse canonique décrite par Fearon et Vogelstein en 1990,
  • Le type ‘Métabolique’ (13% des cas) : tumeurs dont la grande majorité sont mutées pour l’oncogène KRAS et présentent une surexpression des voies métaboliques,
  • Le type ‘Mésenchymateux’ (23% des cas), de mauvais pronostic : tumeurs très infiltrées par le stroma et surexprimant les gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse.

C’est la première fois qu’un effort collaboratif international est mené avec succès sur la classification moléculaire d’un cancer. Ces résultats vont permettre à la communauté scientifique d’adopter un standard utile pour leur recherche, notamment pour la recherche de nouvelles thérapies ciblées et pour la stratification d’essais cliniques sur la base de ces quatre types moléculaires.

ConsensusCRCCS_NatMed2015

[1] Guinney, J., Dienstmann, R., Wang, X., de Reyniès, A., Schlicker, A., Soneson, C., Marisa, L., Roepman, P., Nyamundanda, G., Angelino, P., et al. (2015). The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature Medicine advance online publication.

La réponse au sunitinib de patients métastatiques atteints d’un carcinome du rein à cellules claires dépend des sous-types moléculaires

Déterminer quels patients métastatiques atteints d’un carcinome du rein à cellules claires doivent bénéficier d’un traitement avec des inhibiteurs de tyrosines kinases est un vrai challenge. L’équipe CIT en collaboration avec Jessica Zucman-Russi et Stéphane Oudard de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, a identifié 4 sous-types moléculaires, notés ccrcc1 à 4, associés à la réponse au sunitinib. Les deux sous-groupes ccrcc1 et 4 composés essentiellement de non-répondeurs sont caractérisés par une signature de polycomb et un statut hyperméthylateur. Les tumeurs ccrcc4 montrent une forte différentiation sarcomatoide avec une forte inflammation et une surexpression de PD-1 et de ses ligands. Ce travail a été récemment publié dans la revue Clinical Cancer Research.

kidn_03jpg

Première analyse génomique intégrée mondiale des tumeurs adrénocorticales

Les tumeurs adrénocorticales (ACC) sont des tumeurs rares qui affectent le cortex de la glande surrénale. Le programme CIT, en collaboration avec l’équipe de Jérôme Bertherat à l’Institut Cochin, a réalisé la première analyse de ces cancers intégrant séquençage exome, analyse des aberrations chromosomiques, du méthylome, et de l’expression des gènes. Cette étude, parue dans la revue Nature Genetics, révèle de nouveaux oncogènes et suppresseurs de tumeurs, comme le gène ZNRF3, altéré dans 21% des ACC. L’analyse multi-omiques montre que ces tumeurs constituent deux entités cliniques et moléculaires totalement distinctes : les tumeurs C1A, très agressives et fortement mutées, et les tumeurs C1B, de bon pronostic, avec peu de mutations mais une forte dérégulation de l’expression des microARN.

fig_CSUR