L’analyse moléculaire intégrée des tumeurs oligodendrogliales identifie un nouveau sous type particulièrement aggressif parmi les gliomes avec co-délétion 1p/19q

Les oligodendrogliomes sont des tumeurs cérébrales représentant environ 10% des gliomes malins. La grande majorité de ces tumeurs a en commun la perte conjointe des bras chromosomiques 1p et 19q, mais leur pronostic reste néanmoins hétérogène. Grâce à une collaboration entre l’équipe CIT et le réseau national POLA dédié à la prise en charge des tumeurs oligodendrogliales de haut grade, une large cohorte de patients a pu être réunie pour une analyse approfondie du profil moléculaire de ces tumeurs. Cette analyse a permis d’identifier 3 sous-types de tumeurs oligodendrogliales avec co-délétion 1p/19q mais présentant des profils moléculaires bien distincts en terme de transcriptome, mirnome et méthylation de l’ADN. L’un de ses sous-types se distingue par un profil particulièrement aggressif caractérisé par une activation accrue de l’activité de l’oncogène MYC et associé à une plus mauvaise survie. Ce travail vient d’être publié dans la revue Nature Communications

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Classification moléculaire consensus des cancers colorectaux

Un consortium international de 7 équipes de recherche, incluant l’équipe CIT de la Ligue, vient de publier dans Nature Medicine [1] une classification consensus des cancers colorectaux (CCR) basée sur les données d’expression des gènes.

A partir de l’analyse des données de plus de 4000 échantillons tumoraux, le travail mené a permis de former un consensus sur l’existence de 4 types moléculaires de cancers colorectaux, très finement caractérisés sur le plan clinique et moléculaire :

  • Le type ‘MSI immune’ (14% des cas) : tumeurs hypermutées, dont la majorité présentent de l’instabilité microsatellitaire (MSI) et une forte infiltration immunitaire,
  • Le typeCanonique’ (37% des cas) : tumeurs présentant de l’instabilité chromosomique et les mutations des gènes APC et TP53, caractéristiques de la voie de carcinogenèse canonique décrite par Fearon et Vogelstein en 1990,
  • Le type ‘Métabolique’ (13% des cas) : tumeurs dont la grande majorité sont mutées pour l’oncogène KRAS et présentent une surexpression des voies métaboliques,
  • Le type ‘Mésenchymateux’ (23% des cas), de mauvais pronostic : tumeurs très infiltrées par le stroma et surexprimant les gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse.

C’est la première fois qu’un effort collaboratif international est mené avec succès sur la classification moléculaire d’un cancer. Ces résultats vont permettre à la communauté scientifique d’adopter un standard utile pour leur recherche, notamment pour la recherche de nouvelles thérapies ciblées et pour la stratification d’essais cliniques sur la base de ces quatre types moléculaires.

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[1] Guinney, J., Dienstmann, R., Wang, X., de Reyniès, A., Schlicker, A., Soneson, C., Marisa, L., Roepman, P., Nyamundanda, G., Angelino, P., et al. (2015). The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature Medicine advance online publication.

La réponse au sunitinib de patients métastatiques atteints d’un carcinome du rein à cellules claires dépend des sous-types moléculaires

Déterminer quels patients métastatiques atteints d’un carcinome du rein à cellules claires doivent bénéficier d’un traitement avec des inhibiteurs de tyrosines kinases est un vrai challenge. L’équipe CIT en collaboration avec Jessica Zucman-Russi et Stéphane Oudard de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, a identifié 4 sous-types moléculaires, notés ccrcc1 à 4, associés à la réponse au sunitinib. Les deux sous-groupes ccrcc1 et 4 composés essentiellement de non-répondeurs sont caractérisés par une signature de polycomb et un statut hyperméthylateur. Les tumeurs ccrcc4 montrent une forte différentiation sarcomatoide avec une forte inflammation et une surexpression de PD-1 et de ses ligands. Ce travail a été récemment publié dans la revue Clinical Cancer Research.

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Première analyse génomique intégrée mondiale des tumeurs adrénocorticales

Les tumeurs adrénocorticales (ACC) sont des tumeurs rares qui affectent le cortex de la glande surrénale. Le programme CIT, en collaboration avec l’équipe de Jérôme Bertherat à l’Institut Cochin, a réalisé la première analyse de ces cancers intégrant séquençage exome, analyse des aberrations chromosomiques, du méthylome, et de l’expression des gènes. Cette étude, parue dans la revue Nature Genetics, révèle de nouveaux oncogènes et suppresseurs de tumeurs, comme le gène ZNRF3, altéré dans 21% des ACC. L’analyse multi-omiques montre que ces tumeurs constituent deux entités cliniques et moléculaires totalement distinctes : les tumeurs C1A, très agressives et fortement mutées, et les tumeurs C1B, de bon pronostic, avec peu de mutations mais une forte dérégulation de l’expression des microARN.

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L’analyse génomique intégrée révèle les mécanismes oncogéniques à l’origine des adénomes hépatocellulaires et de leur progression en carcinomes

Las adénomes hépatocellulaires (AHC) sont des tumeurs hépatiques rares, généralement bénignes, mais qui progressent rarement en carcinomes hépatocellulaires agressifs. L’équipe de Jessica Zucman-Rossi, en collaboration avec le programme CIT, vient de publier la première analyse génomique intégrée des altérations génétiques et épigénétiques des CHC. Cette étude, parue dans la revue Cancer Cell, identifie de nouveaux gènes fréquemment mutés comme le gène FRK, et raffine la classification moléculaire de ces tumeurs. De plus elle révèle que l’activation successive des gènes CTNNB1 et TERT est responsable de la progression des adénomes en carcinomes.

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L’ analyse multi-omics des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) fait apparaître un sous-groupe de mauvais pronostic

L’ analyse intégrée des données de méthylation de l’ADN, d’expression des gènes et d’expression des microARN sur 100 tumeurs VADS fait apparaître un sous-groupe d’individus présentant un risque élevé de développer des métastases. Dans cette étude CIT parue dans la revue Clinical Cancer Research, nous montrons que les marqueurs moléculaires permettant de caractériser ce sous-groupe sont essentiellement impliqués dans la réponse immunitaire, la transition épithélio-mésenchymateuse et l’apoptose.

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Une nouvelle étude CIT révèle la diversité génomique des cancers du côlon

L’analyse de l’expression des gènes dans plus de 500 tumeurs du côlon collectées par un consortium d’équipes françaises révèle l’existence de 6 sous-types moléculaires distincts, avec des caractéristiques cliniques spécifiques. L’étude CIT, publiée cette semaine dans la revue PLoS Medicine, propose une nouvelle classification moléculaire permettant une compréhension plus fine de cette pathologie et ouvrant la voie à la recherche de traitements adaptés à chaque sous-type.

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Marisa, L. et al. Gene Expression Classification of Colon Cancer into Molecular Subtypes: Characterization, Validation, and Prognostic Value. PLoS Medicine 10, e1001453 (2013).

L’étude du méthylome des paragangliomes révèle un nouveau lien entre métabolisme cellulaire et épigénétique

Les gènes du complexe mitochondrial SDH, impliqué dans le cycle de Krebs, sont fréquemment mutés chez les patients atteints de paragangliomes. Dans une étude parue dans la revue Cancer Cell, réalisée avec l’équipe du professeur Anne-Paule Gimenez-Roqueplo (Hôpital Européen Georges Pompidou), nous montrons que l’inactivation de ce gène induit un phénotype hyperméthylateur associé à l’extinction de gènes clés dans la différentiation des cellules chromaffines. Cette découverte explique le rôle oncogénique de ces mutations, et suggère l’utilisation de traitements déméthylants pour soigner ces tumeurs particulièrement agressives.

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Inauguration des séminaires CIT sur la génomique des cancers

Le programme CIT inaugure une série de séminaires trimestriels sur la génomique des cancers. Ces séminaires, d’environ 1h30, auront pour objectif de présenter les récentes avancées en génomique des cancers, et en particulier les résultats issus de programme. Ils visent à favoriser les échanges entre les cliniciens et la communauté génomique, pour permettre l’application rapide de ces résultats au lit du malade.

Le premier séminaire aura lieu mercredi 29 mai, à 11h30, au siège de la Ligue (14 rue Covisart, 75013 Paris). Il portera sur le cancer du côlon avec 2 présentations :
Biomarkers and colorectal cancers: what we have, what we need? Par Pr. Pierre Laurent-Puig, Médecin gastroentérologue au service de biochimie de l’hôpital européen Georges Pompidou (Paris) et directeur de l’unité de recherche Inserm UMR-S775 à l’université de médecine Paris Descartes).

Gene expression classification of colon cancer defines six molecular subtypes with distinct clinical, molecular and survival characteristics. Par Laetitia Marisa, chercheuse au programme CIT.

Un score à 5 gènes prédit le pronostic des patients atteints de carcinome hépatocellulaire

La diversité phénotypique et moléculaire des carcinomes hépatocellulaires (CHC) rend difficile l’évaluation du pronostic en clinique. L’équipe du professeur Jessica Zucman-Rossi (INSERM U674, CEPH) et le programme CIT ont identifié une signature moléculaire, basée sur l’expression de 5 gènes, qui prédit avec précision le pronostic dans 749 patients traités par résection hépatique en Europe, aux Etats Unis et en Chine. Ce travail, publié dans la revue Gastroenterology, a fait l’objet d’une demande de brevet pour permettre une exploitation rapide en clinique.

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